CRISPR首次实现：直接完成编辑人体中的DNA | Prime

https://www.nature.com/articles/d41586-026-03371-x

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一种强大的基因编辑技术已被用来直接编辑人体中的DNA——这是已知的首次此类处理实例。

这一里程碑治疗是Prime编辑临床试验的一部分，该技术比标准CRISPR–Cas9方法更精确地改变DNA。在这种情况下，引级编辑被用来治疗一种叫做威尔逊病的疾病，通过重写肝细胞中的DNA，消除阻碍其消除多余铜的突变。

位于马萨诸塞州剑桥市的生物技术公司Prime Medicine宣布，本月早些时候已为其试验中的首位患者提供治疗。预计明年将公布该研究的首批结果。

“我从未想过在我有生之年，这种方法会被应用于我的罕见病，”佐治亚州亚特兰大威尔逊病协会主席朗达·罗兰说。“这将是非常激动人心的一年。”

启动该试验，Prime Medicine加入了众多致力于直接在体内制造细胞工程的公司行列，而非采用传统方法——提取人体细胞，在实验室编辑DNA，然后再注射改变的细胞。在体内或体内重写DNA具有吸引力，因为制造和实施治疗可能比用每个人的细胞定制治疗更便宜、更快捷。

但威斯康星大学麦迪逊分校的生物医学工程师Krishanu Saha表示，体内方法也有其自身的挑战。“这取决于你愿意承担什么样的风险，”他说。

[!quote]+ Prime 时间

威尔逊病是由一个名为ATP7B的基因突变引起的，该基因编码一种蛋白质，负责将多余的铜从肝脏中运输出来。如果不及时治疗，铜的积累可能导致肝脏和神经损伤，甚至神经系统疾病。

罗兰说，患有威尔逊病的人渴望接受一次性的治疗，而不是目前复杂的铜净化分子和其他药物方案。理论上，基因编辑可以通过纠正有缺陷的ATP7B基因，提供持久的解决方案。

到目前为止，美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准了一种基因编辑疗法，名为Casgevy，用于治疗两种遗传性血液疾病。Casgevy依赖CRISPR–Cas9基因编辑，这种方法通常用于禁用基因，而非重写其序列。

另一种基因编辑形式称为碱基编辑，可以重写单个DNA字母，但无法进行修复最常见的ATP7B突变所需的具体修正。这就只剩下Prime Editing，一种更复杂、更灵活的系统，可以插入、删除和重写DNA片段。在另一项临床试验中，Prime Medicine利用该技术治疗了两名罕见免疫疾病的患者，方法是将每位参与者体内的血液干细胞中的DNA重写，然后再注射回体内。

迄今为止，尚无基因编辑疗法获批用于体内。但预计FDA将在明年初就一种名为遗传性血管性水肿的CRISPR–Cas9体内疗法做出决定，该病会导致严重肿胀。

其他体内方法还在临床测试中，包括一种碱基编辑疗法，用于治疗导致极高胆固醇的遗传疾病。今年早些时候，位于马萨诸塞州萨默维尔的生物技术公司Tessera Therapeutics宣布开展了一种类似于prime编辑的基因编辑技术的临床试验。该公司将在体内使用该药物治疗一种名为α-1抗胰蛋白酶缺乏症的遗传疾病，该疾病损害肺部和肝脏。

[!quote]+ 特别投递

体内疗法通常使用微小的脂肪颗粒——类似于mRNA新冠疫苗中的颗粒——包裹基因编辑所需的成分，并将其输送到细胞中。Saha表示，设计这些粒子以针对特定器官，同时避开其他器官，是此类方法的关键障碍。“在某种程度上，交付挑战实际上是核心挑战，”他说。

体内方法还有另一个缺点。在获批的基因组编辑疗法中，DNA会在体外细胞中进行编辑，使研究人员能够在重新将细胞重新引入受体前确认这些编辑的正确性。由于体内细胞被编辑，这种确认是不可能的。

但Prime Medicine首席执行官艾伦·雷恩表示，在体外编辑细胞本身也存在风险。例如，用于治疗血液疾病的基因编辑疗法通常要求接受者接受化疗，以清除未编辑的细胞，并为编辑后的细胞腾出空间。

纽约市TD Cowen投资银行的生物技术分析师Joseph Thome表示，这类定制疗法同样昂贵。“这些基因医学公司投资成本不低，”他说。

Saha表示，所有这些推动了基因编辑和其他DNA操作在体内的推动。他的团队正在开展一项项目，开发被称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞的工程免疫细胞，用于治疗癌症。“过去两年我唯一被问到的问题就是，‘你为什么不在体内做这个？’”他说。